夺走无数性命的黑死病终究蔓延到了英国的布里斯托镇，镇上三辆原本用来装载苹果的马车，现在载满了镇民，疾驰在死寂的街道，居民们试图在瘟疫扩散之前搭乘马车逃到安全的乡村，而你就在其中一辆马车上。然而，搭上了马车并不代表安全，因为有些丧尽天良的患者会隐瞒自己的病情，以确保自己不会被丢下马车等死。
如果离开小镇时，马车上载有染病的乘客，同车的所有乘客也将感染瘟疫而死亡，因此我们必须用尽一切手段确保车上没有患者。如果所有人都不能信任，为了活命，即使将其他人都推下马车也在所不惜！

1、在游戏图版的起点依序摆放白、红、紫三色马车，每位玩家选择1张角色卡，并将代表角色的乘客棋子放入袋子里，接着每次抽取1个乘客棋子，依照白、红、紫的顺序，将棋子摆放在马车上（每辆马车的起始承载人数请参阅说明书）；
2、将1–3点的病症卡洗匀，正面朝下发给每位玩家2张卡片，如果有玩家拿到2张点数3的病症卡，则重新抽取2张卡片，直到所有玩家的病症卡点数小于6点；
3、将点数4的病症卡加入剩余的卡片洗匀，正面朝下放置在一旁；
4、洗匀治疗卡，依照游戏人数为1–3/4/5/6–9人，发给每位玩家2/1/1/0张治疗卡，接着将剩余的卡片正面朝下放置在一旁。

游戏以轮为单位进行，每轮游戏开始时，由任意一位玩家掷6颗骰子（在每轮游戏结束时，骰子的颜色将决定每辆马车前进距离，骰子的图案则决定是否爆发疫病），接着由最接近终点的乘客担任起始玩家（第一轮游戏由白色马车的第一位乘客担任起始玩家），所有玩家顺时针方向轮流行动。在玩家的回合，玩家可以执行下列其中一种主要行动：重掷骰子、抽取治疗卡、移动乘客。
若使用角色卡上的技能进行游戏时，则主要行动为：重掷骰子、抽取治疗卡、移动乘客、使用角色技能。

1、重掷任意2颗骰子
玩家可以选择任意2颗未被锁定的骰子，并重新掷骰1次。

2、抽取1张治疗卡
治疗卡上共有香盒、水蛭、鞭子、公鸡、砷、碎裂的祖母绿等六种治疗瘟疫的偏方，除了「鞭子」必须作为主要行动执行之外，治疗卡上的所有行动视为额外行动，玩家在执行完主要行动后可以使用任意张数的治疗卡执行任意次数的额外行动，而且在抽取治疗卡的当下即可使用该张卡片，但已持有3张治疗卡的玩家不能再抽取新的卡片。

3、移动乘客
玩家能以下列其中一种方式移动自己的乘客，但每辆马车上最多只能有3位乘客，而马车上的座位因为乘客移动而留下空位时，空位将由同辆马车上的乘客往前补满（为方便说明，马车上的座位由前至后依序编号为1–3号）：

推挤
将自己的乘客移动到同一辆马车的1号座位。

冲刺
如果自己的乘客位于马车的1号座位，玩家可以跳上前一辆马车的3号座位（无视俩辆马车之间的距离），如果该座位已有其他乘客，则俩位乘客交换座位。

驱赶
玩家可以将同一辆马车上坐在自己身后的乘客推下马车（1号座位的乘客可以将2号或3号座位的乘客推下车，也可以将自己推下车，车上的其他乘客往前移动将空位补满），被推下车的乘客必须设法搭上后面的马车（优先选择最后一辆马车，无法时搭乘最后一辆马车时，则选择第二辆马车）。如果被踢下车的乘客无法搭上后面的马车，则会被抛弃留在镇内等死而出局，此时检查该名乘客是否感染瘟疫，如果被抛弃的乘客并未染病，则推人下车的乘客将因羞愧内疚而死，与被抛弃的乘客一同出局。
被推下车的乘客必须搭上最后一辆马车。最后一辆马车无法搭乘时，才能搭乘第二辆马车。如果后面的马车都没有空位，被推下车的玩家将因此出局。

所有玩家完成一次行动与任意次数的额外行动后，一轮游戏结束，玩家依序执行疫病爆发与移动马车二项行动，接着再重新掷骰开始下一轮游戏。

疫病爆发
每颗骰子上各有三种颜色（白、红、紫）的老鼠与苹果图示，当最终掷骰结果，出现2个以上同色的老鼠图示时，该颜色马车将爆发疫病（即使只有一位乘客也会爆发疫病），蒐集该辆马车上所有玩家的病症卡，并从牌堆里加入1张新的病症卡一起洗匀，接着发给每位玩家2张新的病症卡。当玩家的病症卡总和超过5点时，玩家将感染瘟疫，原本已经染病的玩家，也不会因为新的病症卡点数总和降至5点以下而治愈。

移动马车
确认疫病爆发及结果后，再以白、红、紫三种颜色各自出现的次数，决定同色马车的移动距离。如果有数辆马车停在同一个位置上时，下一轮游戏则由「移动前」排序在后的马车先行动。

治疗卡
所有治疗卡上的行动（除了「鞭子」之外）在游戏中作为额外行动，玩家执行完主要行动（重掷骰子、抽取治疗卡、移动乘客）后，可以使用任意张数的治疗卡执行额外行动（回合当下所抽取的卡片也可以立即使用），每张治疗卡都有二种用途，玩家只能选择其中一种执行，使用完毕后将卡片弃置。

游戏结束
当有马车离开城镇时，所有该马车上的玩家必须揭示是否感染了鼠疫。
如果马车上的所有人健康，该马车上的所有玩家一起获胜，游戏结束。
如果马车上有人感染了鼠疫，该马车上的所有人出局。游戏继续进行，直到有一辆全员健康的马车通过，结束游戏。
如果一辆马车通过后游戏继续，之后该马车对应的掷骰结果则无关紧要。在终点线出局或在游戏中出局的玩家必须如实提示他们的健康状况，他们不再进行回合，也无法再打出疗法卡牌。如果第2或第3辆马车没有在第一辆马车通过后的下一轮结束前逃离，则他们没有及时逃离城镇并且自动出局。
如果所有马车都在带有感染鼠疫的镇民，或空载的情况下通过，又或者没有及时逃离，所有感染鼠疫的玩家（游戏中任意时间症状点数总和为6或更多的玩家）成功存活，游戏结束。然而要注意的是，作为健康玩家获得游戏胜利是更困难的，健康玩家必须竭尽全力避免感染鼠疫。